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El estrés crónico (EC) exacerba la ansiedad e hiperglucemia, emergiendo como un factor de riesgo clave para la diabetes tipo 2, sin embargo el mecanismo permanece poco claro. Aquí, encontramos que el EC induce hiperglucemia y senescencia astrocítica amigdalina mejorada en ratones. La senescencia astrocítica amigdalina fue mediada por la reducción de hexocinasa 2 (HK2) impulsada por el factor de transcripción homeobox de leucemia pre-B celular 1 (PBX1). Los ratones con deleción astrocítica de Hk2 y los ratones con silenciamiento astrocítico amigdalino específico de Hk2 mostraron ambos...

La actividad física regular es fundamental para promover la salud y la longevidad. Numerosos estudios destacan los efectos beneficiosos del ejercicio en los parámetros metabólicos, pero desentrañar los mecanismos subyacentes a las respuestas celulares complejas y las adaptaciones sigue siendo desafiante en humanos. Por lo tanto, los modelos animales, en particular los modelos de roedores, han sido indispensables para revelar las respuestas biológicas subyacentes al ejercicio. Los estudios con diseños precisos de ejercicio y diversos modelos genéticos son vitales para...

El sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) es importante para la salud de los podocitos, pero las proteínas específicas del UPS involucradas en la lesión de podocitos en la nefropatía diabética (DN) no se conocen bien. Los pacientes con DN presentan una menor expresión de USP46 en los podocitos, lo que está relacionado con una mayor proteinuria. La eliminación del gen Usp46 en los podocitos de ratones (ratones Usp46PKO) provocó albuminuria espontánea y empeoró la lesión de podocitos y las lesiones glomerulares en condiciones diabéticas. Mecanísticamente, la pérdida de USP46 causó la translocación citosólica y la agregación de la proteína de unión al ADN TAR 43 (TDP-43) en los podocitos. Aquí, identificamos la acarbosa como un agonista de USP46. El tratamiento con acarbosa redujo la agregación de TDP-43 en los podocitos, previno la pérdida de podocitos y mitigó la albuminuria en ratones diabéticos; la eficacia terapéutica de la acarbosa se abolió en los ratones Usp46PKO. Esta investigación aclara el papel de USP46 en la homeostasis y lesión de podocitos en la DN e indica un posible impacto terapéutico de la acarbosa en la DN más allá de la regulación de las concentraciones de glucosa en sangre a través de su activación de USP46.

El trasplante de islotes, una terapia validada para la diabetes tipo 1, muestra resultados clínicos heterogéneos. Existe una necesidad no satisfecha de biomarcadores accionables que predigan la potencia del injerto de islotes antes del trasplante. Aprovechamos un conjunto integral de datos clínicos y muestras de islotes para explorar la relación entre la expresión del gen NKX6.1 en islotes y los resultados clínicos del trasplante. Medimos el número de copias de NKX6.1 con PCR digital en 114 preparaciones clínicas de islotes y mostramos su correlación lineal con la función del injerto de islotes en un bioensayo en ratones, independientemente de la masa, pureza y viabilidad de los islotes (P < 0.01). Al analizar los resultados clínicos de 34 pacientes que recibieron dos o tres preparaciones de islotes, demostramos el valor añadido del número total de copias de NKX6.1 para predecir la función primaria del injerto, en comparación con la masa de islotes sola (prueba de Delong, P < 0.001). Utilizando un modelo de regresión múltiple de Cox, ajustado por masa, pureza y viabilidad de los islotes, un alto número total de copias de NKX6.1 se correlacionó de manera independiente con la supervivencia a 10 años del éxito del injerto de islotes [razón de riesgo ajustada (HR) [IC 95%]: 0.63 [0.43; 0.92], P < 0.017] y la independencia de insulina (HR [IC 95%]: 0.70 [0.52; 0.93], P < 0.01). Esta relación se confirmó en una cohorte independiente de nueve pacientes que recibieron un solo trasplante de islotes en otros centros. El silenciamiento genético con anti-NKX6.1 shRNA o la inducción farmacológica de NKX6.1 con silimarina in vitro indicaron un vínculo causal entre la expresión del gen NKX6.1 y la función del injerto de islotes. Estos resultados sugieren que la expresión de ARNm de NKX6.1 puede predecir la función del injerto de islotes y puede servir como un biomarcador accionable de la potencia del injerto en el reemplazo de células β.

Durante muchos años, la investigación se centró en el papel del sistema inmunológico en el desarrollo de la diabetes tipo 1 (T1D). Sin embargo, la creciente evidencia sugiere una participación crítica de los defectos intrínsecos de las células β pancreáticas, particularmente las respuestas celulares al estrés deterioradas, en la patología de la enfermedad. Este cambio en la comprensión está respaldado por la limitada efectividad de las terapias dirigidas al sistema inmunológico, que hasta ahora han logrado retrasar, en lugar de prevenir o curar, la T1D. Aquí, discutimos por qué el sistema inmunológico ataca específicamente a las células β, cómo las vías de estrés modifican la interacción entre las células β y las células inmunitarias, la resiliencia de las células β, y los desafíos y oportunidades en la atención al estrés de las células β en la T1D.

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno endocrinológico caracterizado por resistencia a la pérdida de peso. La alimentación restringida en el tiempo (ART) se ha convertido en una herramienta popular para la pérdida de peso. Sin embargo, la eficacia de la ART para el manejo del peso en el SOP sigue siendo poco estudiada. Evaluamos la efectividad de la ART en comparación con el tratamiento estándar (restricción calórica diaria (RC)) y un grupo de control sin intervención en mujeres con SOP. Setenta y seis participantes fueron asignadas aleatoriamente a uno de tres grupos durante 6 meses: un régimen de ART de 6 horas (todas las comidas consumidas entre la 1 p.m. y las 7 p.m., sin seguimiento de calorías), un plan de RC (restricción energética diaria del 25%) o un grupo de control sin cambios dietéticos. El objetivo principal fue el cambio porcentual en el peso corporal a los 6 meses. Al mes 6, el peso corporal disminuyó significativamente en el grupo de ART (-4.32% (IC del 95%, -6.20, -2.44), P < 0.01) y en el grupo de RC (-4.66% (IC del 95%, -7.13, -2.19), P < 0.01), en comparación con los controles, sin diferencias entre los grupos de ART y RC (0.34% (IC del 95%, -2.15, 2.83), P = 0.79). No se reportaron eventos adversos graves. Nuestros resultados muestran que en mujeres con SOP, la ART indujo una mayor pérdida de peso que los controles y fue comparable a la lograda con la RC diaria. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT05629858.

La enfermedad cardíaca isquémica (ECI) sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo, siendo los riesgos dietéticos su factor modificable más significativo. Aquí, utilizando el Estudio de la Carga Global de Enfermedades, Lesiones y Factores de Riesgo 2023, estimamos la mortalidad y los años de vida ajustados por discapacidad relacionados con la ECI debido a la dieta en 204 países. En 2023, una dieta subóptima fue responsable de 4.06 millones (intervalo de incertidumbre del 95% (UI) 0.74-6.22) de muertes por ECI y 96.84 millones (18.82-142.52) de años de vida ajustados por discapacidad por ECI. La tasa de mortalidad estandarizada por edad global de la ECI atribuible a una dieta subóptima disminuyó en un 43.92% (UI del 95% 34.44-53.23) por cada 100,000 habitantes desde 1990 hasta 2023. Entre los factores dietéticos, la baja ingesta de nueces y semillas (9.87, UI del 95% 2.84-17.12 muertes por cada 100,000 habitantes), la baja ingesta de granos enteros (9.22, 4.73-13.67), la baja ingesta de frutas (7.25, 1.54-13.34) y el alto consumo de sodio (7.15, 0.92-17.97) fueron los principales contribuyentes a las muertes por ECI. La carga fue particularmente pronunciada en países con un índice sociodemográfico bajo y medio. Al desglosar los factores de riesgo dietéticos, identificamos la parte de la carga de ECI que es directamente modificable a través de intervenciones alimentarias.

En el ensayo SELECT, la semaglutida subcutánea administrada una vez a la semana redujo los eventos cardiovasculares adversos mayores (ECAM) en un 20% en comparación con el placebo en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica y obesidad, pero sin diabetes. Examinamos la semaglutida en pacientes de SELECT con alto riesgo de fibrosis hepática significativa en un análisis secundario preespecificado. Se evaluaron las pruebas bioquímicas hepáticas y el riesgo de esteatosis según el índice de hígado graso durante 104 semanas. Los análisis de subgrupos del ECAM primario (un punto final compuesto que incluye muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal) utilizaron puntuaciones de Fibrosis-4 basales ≥ 1.3, específicas por edad (≥ 1.3 (<65 años) o ≥ 2.0 (≥65 años)) y cualquier edad con Fibrosis-4 > 2.67. Los ECAM se redujeron en un 26% (razón de riesgos (RR) 0.74; intervalo de confianza (IC) del 95% 0.63-0.88; P = 0.0004), 21% (RR 0.79; IC del 95% 0.63-0.98; P = 0.035) y 34% (RR 0.66; IC del 95% 0.39-1.10; P = 0.11), respectivamente. La semaglutida condujo a una disminución del 28% mayor en el índice de hígado graso en comparación con el placebo (RR 0.72; IC del 95% 0.71-0.73; P < 0.0001). En conclusión, la semaglutida redujo los ECAM en comparación con el placebo en pacientes en riesgo de fibrosis hepática significativa, como se observó en la población general de SELECT. Registro en ClinicalTrials.gov no. NCT03574597.

El exposoma físico y social afecta el envejecimiento humano, y los ritmos biológicos del cerebro pueden rastrear sus efectos. Sin embargo, la mayoría de los estudios descuidan las exposiciones multidimensionales (físicas, sociales y políticas) en diversos contextos a nivel global y sus asociaciones con el envejecimiento cerebral. En este estudio, caracterizamos las asociaciones entre 73 factores exposomales físicos y sociales a nivel de país y la edad cerebral multimodal en 18,701 participantes de 34 países (individuos sanos y aquellos con enfermedad de Alzheimer, degeneración lobar frontotemporal o deterioro cognitivo leve). Los efectos del exposoma se evaluaron utilizando modelos aditivos generalizados y marcos meta-analíticos. Los modelos de exposoma agregados explicaron hasta 15.5 veces más varianza que las exposiciones individuales (cambio en el criterio de información de Akaike (ΔAIC): 2,034-3,127). El exposoma físico se asoció principalmente con un envejecimiento estructural cerebral acelerado (regiones límbicas, subcorticales y cerebelosas), mientras que el exposoma social se asoció más fuertemente con el envejecimiento funcional del cerebro (redes frontotemporales y límbicas). La carga del exposoma representó un riesgo de envejecimiento acelerado de 3.3 a 9.1 veces mayor, superando los efectos de los diagnósticos clínicos. Los hallazgos fueron validados fuera de la muestra en diseños transversales y longitudinales, se mantuvieron consistentes en subgrupos clínicos y persistieron después de ajustar por demografía, sesgo de corrección por edad, cognición, tipo de escáner y calidad de los datos. El exposoma acelera el envejecimiento cerebral en salud y enfermedad, subrayando la necesidad de abordar las inequidades físicas, sociales y políticas.